CYCLODEXTRINE – Wie wirkt es gegen Viren?

Aus dem Englischen übersetzt: 

Bekämpfung des Coronavirus: Schlüsselrolle der Cyclodextrine

in Behandlung und Prävention

Von: Wen Chin Foo*, Tao Peng, Keat Theng Chow, Yogesh Kumar Mishra, Lena Stinsa

https://www.roquette.com/-/media/media-centre/press-releases/2020/2020-02-11-combating-viruses/position-paper—coronavirus-combatment-via-cyclodextrins.pdf?la=en

Hintergrund

Ein neuer Stamm des Coronavirus (2019-nCoV) begann Ende Dezember 2019 aus Wuhan, der Hauptstadt der Provinz Hubei in Zentralchina, die eine Stadt mit 11 Millionen Einwohnern ist. Die Lungenkrankheit, die sich seit ihrem ersten Auftreten Ende Dezember 2019 rapide ausgebreitet hat, wurde zum „öffentlichen“ Problem erklärt.

„Gesundheitsnotfall“ durch die Weltgesundheitsorganisation. Bis zum 10. Februar 2020 hat das Virus über 40.000 Menschen infiziert. Menschen in China, über 300 in anderen Ländern und töteten mehr als 900 Menschen.

Nach Angaben der US-CDC „wird die Ausbreitung von Mensch zu Mensch hauptsächlich über Atemtröpfchen vermutet. Die entstehen, wenn eine infizierte Person hustet oder niest, ähnlich wie bei der Influenza und anderen Atemwegserkrankungen.Krankheitserreger verbreiten sich. Diese Tröpfchen können im Mund oder in der Nase von Menschen landen, die sich in der Nähe befinden odermöglicherweise in die Lunge eingeatmet werden“.

Auf molekularer Ebene deuten die Ähnlichkeiten in der Sequenzanalyse und der Hochsequenz von 2019-nCoV mit der von SARS-CoV darauf hin, dass das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) der verantwortliche Rezeptor für den Eintritt in menschliche Zellen ist.

Roquette setzt sich für Patienten in Not ein. Roquette verfügt über umfangreiche Erfahrung und eine lange Geschichte für die Lieferung von KLEPTOSE® Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrinen (HPβCD) als funktioneller Hilfsstoff und spezielle aktive pharmazeutische Wirkstoffe (API). Er ist zugelassen für die orale und parenterale Verabreichung bei Menschen durch die Regulierungsbehörden der EU, der USA und Chinas.

In dieser kurzen Mitteilung gehen wir auf Behandlungsstrategien ein und die mögliche Rolle von Cyclodextrinen bei der Bekämpfung der Krankheit als Hilfsstoff, Adjuvans und möglicherweise eine API.

Strategien zur Behandlung

Mehrere antivirale Medikamente, die beispielsweise gegen Ebola und HIV gerichtet sind, wurden neu eingesetzt und haben vielversprechende Ergebnisse bei Patienten gezeigt, jedoch gibt es keine zugelassene Behandlung speziell für 2019-nCoV.

Infizierte Patienten werden behandelt, um typische Symptome zu lindern. Die aktuelle Krise drängt auf die Entwicklung neuartiger Medikamente, um Leben zu retten. Wissenschaftler, Klinikärzte und Regierungen auf der ganzen Welt konzentrieren alle Anstrengungen, um die die klinische Entwicklung und Umsetzung lebensrettender 2019-nCoV-Medikamentenbehandlungen zu realisieren.

Antivirale Mittel

Kombinationen von antiviralen Medikamenten wurden zur Behandlung von 2019-nCoV neu eingesetzt und haben positive Ergebnisse gezeigt. Die Entwicklung antiviraler Medikamente kann jedoch durch Formulierungsprobleme [formulation challenges] behindert werden, vor allem schlechte Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs.

Eine ausreichende Löslichkeit des Medikaments ist unbedingt erforderlich, um Bioverfügbarkeit und damit die Wirksamkeit oraler antiviraler Behandlungen sicherzustellen. Im Falle der parenteralen Therapie, die den Vorteil eines raschen Beginns bei kritisch kranken Patienten bietet, ist die Löslichkeit des Medikaments sogar noch kritischer, da intravenöse Lösungen partikelfrei und auf den physiologischen pH-Wert gepuffert sein müssen.

Tabelle 1 zeigt antivirale Medikamente, die derzeit für die Behandlung von 2019-nCoV getestet werden, oder sich in der Entwicklung befinden. Cyclodextrin Systeme zur Medikamentenverabreichung können die Herausforderungen bei der Formulierung von antiviralen Medikamenten wirksam bewältigen, indem sie eine verbesserte Löslichkeit und Bioverfügbarkeit sicherstellen.

HPβCD wird in der FDA-Liste der inaktiven pharmazeutischen Produkte zitiert und ist aufgrund seiner hohen Wasserlöslichkeit für die Verwendung in oralen und parenteralen Formulierungen zugelassen und besitzt ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil selbst bei relativ hohen Dosen.

Impfstoffe

Unternehmen und Institutionen ergreifen beschleunigte Maßnahmen zur Entwicklung von Impfstoffen gegen 2019-nCoV-Infektion, da es derzeit keine zugelassenen Impfstoffe gibt. Seit der Freigabe der 2019-nCoV-Gentherapie Sequenz Anfang Januar 2020 haben Wissenschaftler rund um die Uhr an der Erstellung stabiler Versionen gearbeitet.

Impfstoffe, die hauptsächlich auf nicht lebende Subunit-Impfstoff- und mRNA-Impfstoff-Technologien basieren. Unternehmen einschließlich Johnson & Johnson, Clover Pharmaceuticals und Novavax entwickeln eine Virus-Untereinheit. Andere Unternehmen wie Moderna und CureVac entwickeln Impfstoffe auf der Basis von Messenger-RNA.

Nicht lebende Impfstoff-Antigene, insbesondere Subunit-Impfstoffe, sind schlecht immunogen und erfordern zusätzliche adjuvante Komponenten zur Stimulierung der Immunität. Die Suche nach einem Adjuvans zur Stimulierung effizienter, lang anhaltender und einer sicheren Immunantwort ist eine Herausforderung.

Als Adjuvans induziert HPβCD eine Typ-2-T-Helfer (Th2)-Zellreaktion, erhöht die Titer der antigen-(Impfstoff-)spezifischen Antikörper und hält die Immunantwort länger aufrecht.

Darüber hinaus induziert HPβCD im Gegensatz zu den üblicherweise in Humanimpfstoffen verwendeten Adjuvantien, wie z.B. Aluminiumsalz, nur eine geringe Produktion von Immunglobulin E (IgE), was ein Risikofaktor ist, der das allergene Potenzial von Impfstoffen beeinflusst.

HPβCD kann als sicheres und effizientes Adjuvans bei der Entwicklung erfolgreicher Impfstoffe für die 2019-nCoV-Prävention dienen. Daiichi Sankyo führt in Japan eine klinische Phase-I-Studie für ihren adjuvantierten Influenza-Split-Impfstoff HPβCD durch.

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper können spezifisch gegen das Virus gerichtet sein und Langzeitwirkungen erzielen. Angesichts der erfolgreichen Behandlungen für andere Krankheiten, einige wenige Unternehmen wie Regeneron (MERS-CoV-Antikörper), Wuxi Biologics (neue Entwicklung), CytoDyn (Leronlimab) und Vir-Biotechnologie (CoV-Antikörper), haben sofortige Maßnahmen, um die Entwicklung ihrer neutralisierenden Antikörper zu beschleunigen.

Proteine sind von Natur aus instabil, und die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe für die Endformulierung ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Antikörperstabilität während der Lagerung und des Transports. Viele Fallstudien zeigen, dass HPβCD in der Lage ist, Proteine unter verschiedenen Stressbedingungen vor Aggregation zu schützen.

Darüber hinaus deuten das validierte Sicherheitsprofil in zugelassenen parenteralen niedermolekularen Medikamenten und die Stabilität von HPβCD selbst darauf hin, dass es sich um einen vielseitigen Hilfsstoff bei der Entwicklung von Antikörperformulierungen handelt.

Modifiziertes Cyclodextrin mit viruzider Wirkung

Modifiziertes Beta-Cyclodextrin kann mit antiviralen Aktivitäten gerendert werden. Zum Beispiel zur Nachahmung von Heparin Sulfate, die ein antivirales Breitband-Mittel sind, aber in verdünnter Form unwirksam sind, β-Cyclodextrin ist modifiziert mit Mercaptoundecansulfonsäure. Die neuen funktionellen Moleküle sind breitbandig, biokompatibel und bei mikromolaren Konzentrationen in vitro und in vivo (Mausmodell) gegen viele Viren viruzid. Aufgrund ihrer Sicherheit, Biokompatibilität und einzigartigen Struktur können die Cyclodextrine so modifiziert werden, dass sie eine ungiftige viruzide Wirkung entfalten.

Cyclodextrine zur Eindämmung von Infektionen

Die Infektion durch umhüllte Viren, einschließlich Coronavirus und Influenzavirus, entsteht durch virale Bindung an zellulären Rezeptoren und Fusion der Virushülle mit der Wirtszellmembran.

Es gibt Hinweise darauf, dass Cholesterin, das in Mikrodomänen in der Virushülle und Zellmembran vorhanden ist, für einen erfolgreichen Eintritt von umhüllten Viren in die Wirtszelle wirkt.

Cyclodextrine sind in der Lage, Cholesterin aus Viruspartikeln zu sequestrieren, wodurch es zu einer Störung der Lipidflöße und damit zu einer strukturellen Verformung der Virushülle kommt. Cyclodextrine können auch Cholesterin aus den Wirtszellmembranen abbauen, wodurch diese weniger anfällig für eine Virusinfektion werden.

So reduziert beispielsweise methyliertes Beta-Cyclodextrin (MβCD) nachweislich die Infektiosität des Coronavirus und des Influenza-A-Virus über Cholesterinabbau.

Diese Eigenschaft der Cyclodextrine kann potenziell für die Entwicklung von Hautdesinfektionslösungen genutzt werden. Darüber hinaus können prophylaktische Nasen- und Rachensprays entwickelt werden, um eine Virusübertragung über die Atemwege zu verhindern.

Cyclodextrin-Formulierungen haben den Vorteil der Biokompatibilität mit Haut und Schleimhäuten.

Schlussfolgerung

2019-nCoV breitet sich weltweit rasch aus, und es besteht dringender Bedarf an wirksamen Behandlungen. Die Unternehmen beschleunigen ihre Medikamentenentwicklung zur Bekämpfung der 2019-nCoV-Infektion.

Dennoch ist die Formulierungsentwicklung für jeden Arzneimittelkandidaten kritisch und herausfordernd. HPβCD kann effektiv als sicherer Hilfsstoff fungieren, der es ermöglicht, die Löslichkeit von antiviralen Medikamenten zu verbessern, die Stabilität von therapeutische monoklonale Antikörper und als Impfstoff-Adjuvans.

Cyclodextrine können potenziell zur Eindämmung von Infektionen oder nach struktureller Modifikation als viruzide Wirkstoffe eingesetzt werden.

Weitere Links dazu:

https://advances.sciencemag.org/content/6/5/eaax9318

https://www.derstandard.at/story/2000113923301/modifizierte-zuckermolekuele-vernichten-viren